11月22日，厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授课题组在国际精神病学领域的著名杂志《Biological Psychiatry》 （SCI IF 11.5）在线发表了题为“CDK5-dependent BAG3 degradation modulates synaptic protein turnover”的研究◇论文(DOI: doi.org/10.1016/j.biopsych.2019.11.013)。该研究从磷酸化蛋白质组学入手，发现和阐明了细胞周期蛋白激酶5（CDK5）通过调控BAG3在维持突触蛋白水平调控中的作用机制，及其在阿尔茨海默病（AD）发生发展中的机理。厦门大学医学院2012级博士生周杰超等为文章的第一作者，张杰教授①为通讯作者。

阿尔茨海默病（AD）是严重威胁人类健康的重大神经系统疾病，AD的发生发展与衰老密切相关，目前临床治疗方法十分有限。因此迫切需▅要从AD致病早期入手，发现和鉴定导致AD神经功能紊乱的机制和靶点，为AD的早期防治提供基础。张杰教授长期从事细胞周期蛋白激酶在神经系统疾病中的研究。在本文中，张杰教授及其团队从高通量磷酸化蛋白质组学入手，系统研究了CDK5在神经细ω　胞中的磷酸化底物，鉴定出了在蛋白质量控制中发挥重要功能的BAG3蛋白是CDK5的全新底物。通过细致的研究发现CDK5可以磷酸化BAG3的第297位丝氨酸，并会导致BAG3的降解。进一步研究发现在AD病人大脑和AD小鼠模型中，CDK5的激酶活性和BAG3的磷酸化水平升高，而BAG3蛋白水品降低。为了深入研究BAG3在神经系统中的功能，张杰教授团队构建了在大脑中特异敲除BAG3的条件性敲除小鼠。在大脑缺失BAG3以后，小鼠表现出显著的认知功能ω　障碍。基于此，研究团队在AD小鼠大脑中回补了BAG3的表达，发现可以显著改善AD小鼠的认知功能障碍。在分子机制上，研究团队发现BAG3可以结合HSP70稳定神经元突触相关蛋白，CDK5激活导致BAG3的降解会扰乱这一过程，从而加剧了AD致病过程中神经元功能的损害（如下图）。该研究发现了一条在AD致病早期调控神经元突触功能的新通路和新靶点，为AD的防治奠定了基础。

该研究是多个团队历时8年合作完成的，香港中文大学的周熙文教授、美国匹兹堡大学的Karl Herrup教授、美国Sanford-Burnham研究所的许华曦教授、美国梅奥医学中心的卜国军教授，厦门大学医学院的文磊教授、张云武教授、赵颖俊教授、薛茂强教授，军事医学科学院的袁增强教授等都参与了该工作。该研究受到了国家自然科学基金、厦门大学校长基金、福建省卫生教育联合攻关基金等的资助。

张杰教授课题组主要从事重大神经系统疾病（老年痴呆、抑郁症、自闭症、术后认知障碍）等的发病机制和药物开发研究。以CDK5为中心，系统探讨了抑郁和AD的关联机制，并阐明了一条神经炎症-细胞周期重启-神经元衰老-细胞死亡的调控通路（如下图）。相关成果张杰教授作为通讯作者发表在在国际知名期刊Nature Neuroscience, Neuron，Cell Reports, PNAS, Biological Psychiartry, The Journal of Neuroscience, Clinical Cancer Research等杂志上。

（医学院张杰教授课题组）

责任编辑：黄伟彬