3月15日，电子科技大学附属医院·四川省人民医院人类疾病基因四川省重点实验室杨正林、朱献军教授研究团队联合上海交通大学医学院附属新华医院赵陪泉教授，在FEVR疾病基因研●究方面取得突破，发现了新基因CTNNA1，成果以题为“Catenin alpha 1 mutations cause familial exudative vitreoretinopathy by overactivating Norrin/beta-catenin signaling”的研究论文发表在国际著名学术期刊The Journal of Clinical Investigation（2020年影响因子：11.864）。文章采用外显子测序技术，结合细胞生物学研究和基因敲除／敲入小鼠模型，证明CTNNA1基因突变可引起Norrin/beta-catenin活性升高，视网膜血管发育异常，为FEVR的干预治疗提供了新靶标。

图1. FEVR疾病临床表现为周边血管发育异常。

　　家族性滲出性玻璃体视网膜病变(Familial exudative vitreoretinopathy，FEVR) 是一种遗传性致盲疾病, 患者临床症状包括视网▓膜周边血管发育迟缓、视网膜拉伸牵引，时常伴有视网膜出血（图1）。FEVR严重影响患者视力功能，可导致视力丧失甚至失明，给患者家庭及社会带来了沉重负担。目前FEVR疾病无有效治疗方法；但近年来飞速发展的基因诊断、治疗为FEVR早期诊断、治疗带来了希望。明确FEVR致病基因突变可有助于早期诊断和疾病∮机制研究。

　　为寻找新的FEVR疾病基因，研究团队联合和上海交通大学医学院附属新华医院，采用全外显子测序（whole exome sequencing, WES）技术，对收集的FEVR家系样本测序分析，通过比对多个公共数据库和研究团队积累的内部数据库，发现Catenin alpha 1（CTNNA1) 基因上三个罕见突变与疾病共分离 。CTNNA1编码Catenin alpha 1,在粘附连接（Adherens Junctions）结构维持和Wnt信号通路调控方面有重要作用；但其在人血管病变中功能未知。研究团队首先分析了突变对蛋白活性的影响，发现三个突变均导致Norrin/beta-catenin活性升高。此结果与已知的FEVR基因FZD4、LRP5、TSPAN12和Norrin突变导致Norrin/beta-catenin活性降低的模型（图2）相反。

图2. CTNNA1突变导致Norrin/beta-catenin活性升高， AJ连接受损，血管发育异常。

　　为了进一步研究疾病机制，研究团队构建了血管内皮细胞特异Ctnna1敲除小鼠模型，发现内皮细胞敲除Ctnna1导致小鼠视网膜血管轴向发育迟缓，血管发育区前端定细胞数目减少，无深层血管形成等一系列类似FEVR病人临床表型。为了确认Norrin/beta-catenin活性升高可导致FEVR，研究团队在印度FEVR病人中发现了可致Norrin/beta-catenin活性升高的病例家系，并进一步构建了可激活Norrin/beta-catenin信号通路的Ctnnb1过表达小鼠模型和Lrp5点突变小鼠模型（Lrp5 P47L），发现「这两个模型均出现FEVR类似的血管发育异常表型。这些数据为Norrin/beta-catenin活性异常升高可导致FEVR的假说提供了有力证据。这项研究鉴定了一个新FEVR疾病基因CTNNA1，为进一步阐明FEVR致病机制奠定了基础；在临床上为FEVR的分子诊断和基因治疗奠定了基础。此研究在国际上首次提出Norrin/beta-catenin活性升高在FEVR病变中的重要作用，扩展了Norrin/FZD4为主的已知FEVR基因，修订了领域内已有的FEVR分子机制模型。此研究是该研究团队于2020年初发现FEVR新疾病基因JAG1后又一突破进展。

图4. Ctnna1 敲除小鼠表现出视网膜血管发育缺陷表型。

图5. FEVR病人LRP5p.P848L突变对应的Lrp5 P47L 突变鼠视网膜血管发育迟缓，深层血管发育缺陷。

　　电子科技大学附属医院·四川省人民医院朱献军教授、电子科技大学医学院博士后杨牧、上海交通大学赵培泉教授和四川省人民医院李姝锦博士为文章的共同第一作者。电子科技大学附属医院·四川省人民医院杨正林↘教授为本文的通讯作者。杨正林和朱献军教授共同指导了本研究。该工作得到了印度阿拉汶眼科医院遗传学系Periasamy Sundaresan教授的大力支持。研究项目获得了国家自然基金委、国家重点研发计划和四Ψ 川省科技厅经费支持。

　　论文链接：

　　https://www.jci.org/articles/view/139869