最新∑统计数据显示，肾癌的发病率正逐年上升。虽然近年来肾癌的早期诊断和治疗水平有所提高，但仍有约60%的患者在首诊时出现转移性肾癌或在疾病随访过程中出现远处转移，对患者生命构成极大威胁。在治疗方面，晚期肾癌的治疗有效率从靶向治疗时代的30%左右，提高到靶向-免疫联合时代的50-70%。然而，并不是所有的肾细胞癌患↓者都能得到靶向免疫联合治疗的有效治疗，大多数初始治疗有效的患者会出现继发性耐药。原因是肾细胞々癌是一种遗传异质性很高的恶性肿瘤。这些具有不同基因突变谱和遗传表型的肿瘤细胞具有不同的生物学行为和对治疗的敏感性。因此，研究肾癌的分子特征和分子分型是提高肾癌治疗效果，实现肾癌☉精确治疗的关键。

2019年，美国临床蛋白质肿瘤学分析联盟(CPTAC)公布了103例透明细胞肾细胞癌患者的蛋白质基因组特征，为欧美肾细胞癌的精准治疗提供了依据。但由于研究人群集中在西方肾癌患者，与我国患者的治疗方法和用药存在差距，因此该研究无法满足我国肾癌临床和基础研究的迫切需求。

为了解决上述瓶颈问题，复旦大学人类表型研究所陈鼎教授、复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教〖授和上海交通大学医学院附属新华医院赵建元教授联合对我国232例肾透明细胞癌患者进行了蛋白质基因组测∩序分析，分析了患者的临床病理特征和生存数据(图1A)。2022年4月19日北京，相关研究成果在线发表在最新一期《自然通讯》杂志上，标题为“一个中国人群中透明细胞肾细胞癌的蛋白质基因组分析”。

本研究首次通过大样本队列描述了中国肾透明细胞癌的蛋白质基因表达谱。发现中国人群肾癌关☆键致病基因的突变频率与欧美人群有显著差异。对比欧洲队列中基因突变率最高的VHL和SETD2，TCGA队列中PBRM1和MTOR，本研究发现PBRM1和SETD2在中国ζ队列中突变率最高(图1B)。蛋白质组分析显示，与癌旁组织相比，透明细胞肾细胞癌表现出广泛的代谢紊乱和增强的免疫反应。分子分型将透明细胞肾癌分为三个亚型(GP1-3)。GP1表现出最强的免疫反应(免疫ω　浸润型)，GP2表现出最强的代谢重塑(代谢重塑型)，GP3细胞外基质成分最多(间质型)。其中GP1亚型恶性程度最※高，侵袭性最强，最容易转移，预后最差，提示临床上需要更积极的治疗(图1C)。在肾细胞癌的分子机制研◤究中，进一步发现烟酰胺N-甲基转【移酶(NNMT)作为一种重要的甲基化催化酶，可以激活DNA损伤修复的关键蛋白DNA-PKcs的活性，增强DNA修复，进而促进肾细胞癌的增殖(如图1A)。这一发现表明NNMT不仅可以作为肾」透明细胞癌的潜在生物标志物，而且可以作为GP1亚型的潜在药物靶点。?

图一。232例中㊣　国人透明肾细胞癌的蛋白质基因组分析

A.多组学分析示意图；b .基因▆突变谱及中西队列比较；c .蛋白质成分类型

该成果首次描述了中国人群肾透明细胞癌的蛋白质基因组表达谱，发现了中西方肾透明细胞癌关键致病ω基因突变谱的差异。根据蛋白质基因组的特点进行分子分型，为精确治疗透明细胞肾癌提供理论依据。同时，该研究还建立了代谢紊乱与透明细胞肾癌发生发展的①因果关系，为阐明透明细胞肾癌的发生发展机制和精准治疗提供了新的视角，为肾癌对放疗不敏感的临床现象提供了可能的解释。

复旦大学人类表型研究所冯、吴晓辉、白琳、朱，复旦大学附属肿瘤医院曲媛媛、为论文◆合著者，复旦大学人类表型研究所教授、复旦大学附※属肿瘤医院教授、上海交通大学附属新华医院教授、赵建元教∴授为论文合著者。

本研究得到了上海市科技重大专项“国际人类表型组项目(一期)”、科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上和重点项目、上海⊙市自然科学基金等项目的资助和支持。

论文链接:https://doi.org/10.1038/s41467-022-29577-x