胞内多肽自组装通过阻断微管抑制细胞增殖，限制能量供应促进细胞凋亡，从而有效治疗耐药肿瘤。这种双管齐下的“非药物▼疗法”为临床晚期肿瘤和耐药肿瘤的治疗提供了新的思路。北京时间4月1日凌晨，同济大学材料科学与工程学院杜建中/范震团队的研究成果题为“多肽细胞内自组装诱导√细胞凋亡抗耐药黑色素瘤”。作为补充♀封面，发表在国际顶级期刊《美国化学学会杂志》上。

化疗是治疗肿瘤的主要方法之一，但也容易诱★导肿瘤产生耐药性，导致“无药可治”。因此，开展耐药肿瘤“非药物ξ疗法”的研究具有重要的临床价值和社会意义。

微管是由微管蛋白组成的重要细胞骨架，参与动物细胞有丝分裂DNA合成后期(G2期)的中心体形成。在肿瘤细胞的分裂间期(M期)，中心体会引导细胞分裂，这意味着肿瘤的扩张。因此，抑制微管的形成可能会抑制肿瘤的扩张。此外，线粒体作为细胞能量代谢的主要场所，不仅影响细胞分裂，其功能紊乱时还会诱导细胞凋亡，从而抑制耐药肿瘤。

目前，化疗药物主要用于抑制微管的形成和干扰线粒△体功能。但患者无法承受重复、长期使用化疗药物带来的高全身毒性。因此，一个具有挑战性的科学问题产生了:如何通过“非药物疗法”抑制肿瘤细胞内微管的形成并导致线粒体功能障碍，通过“双管齐下”治疗耐药肿瘤？

为了解决这一问题，研究团队设想是否可以合成一种无毒的短肽，使其在细胞内自组装形成纳米颗粒，通过干扰微管蛋白聚合来调节细胞周期(G2/M)和干∩扰线粒体功能，进而治疗耐药肿瘤？

(图1:“非药物疗法”:阻断微管抑制增殖，限制能量供应促进凋亡。多肽的胞内酶促自组装可诱导G2/M期阻滞和线粒体功能障碍，逆转黑色素瘤的耐药性。)

团队提出了“阻断微管抑制增殖，限制供能促进凋亡”的“非药物疗法”，并以耐药黑色素瘤为肿瘤模型开展研究。研究人员将三肽(FFY)引入耐药黑色素瘤细胞，三肽通过酶自组装形成mFFY纳米颗粒。发现mFFY纳米颗粒在与微管蛋白共孵育后有效抑制微管蛋白聚合。

如图2所示，经过“非药物疗法”治疗后，由于微管蛋白不能聚合成微管，大多数肿瘤细胞停滞在DNA合成后期或间期(即G2/M期阻滞)，从而抑制了肿瘤细胞的增殖。同时，线粒体功能障碍还诱导凋亡因子的过度表达，如裂解的caspase 3(较对照组增加3.1倍)、裂解的PARP(增加6.3倍)，进一步促进耐药肿瘤细胞的凋亡，最终实现肿瘤耐药性的逆转。

(图2:酶诱导的FFY逆转黑色素瘤耐药性的机制)

体内实验也证明，“非药物疗法”能有效逆转肿瘤耐药性。动物实验表明，在黑色素瘤周围注射FFY后，观察到高水平的耐药肿瘤抑制，即经过两次治疗后，肿瘤体积比对照组缩小了87.4%(如图3所示)。同时，与化〓疗药物治疗组相比，“非药物疗法”能有效降低或避免全身毒性。

(图3:“非药物疗法”对耐药黑色素瘤的抑制作用)

同济大学材料科学与工程学院高分子材料系博士生孙敏是论文第一作者，杜建中教授和樊振研究员是论文合著者。该研究得到了国家杰出青年科学基金和国家自然科学基金面上项目的支持。

论文链接:https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.2c00697