[成果]北师大生命科学学院王友军教授课题组与合作实验室在Nature Communications上发表①文章
1月12日,北师大生命科学学院王友军教授课题组与美国德州农工大学Huang Yun和Zhou Yubin教授实验室合作,在窦非教授和孙林副教授团队的帮助下,共同在Nature Communications杂志上发表题为“Engineering of a bona fide light-operated calcium channel”的文章(IF: 12.121)。王友军教授课题组2019级博士生王刘清与美国德州农工大学博士后何涟■为该研究的共同第一作者。
由质膜上的Orai蛋白与内质网膜上的STIM蛋□白共同介导的钙释放激活的钙(Ca2+ release-activated Ca2+ , CRAC)信号参与调控基因表达、生长增殖以及衰老死亡等众多生物学过程,是动物细胞中普遍存在的一种重要钙信号产生机制←。CRAC功能失调与许多疾病,特别是免疫及包括阿尔兹海默症在内的神经退行性疾病等,密切相关。因而开发能操纵CRAC信号的工具具有非常重要的科学和医学意义。光遗传学技术具有时→空特异性高、可逆性强及毒副作用小等优点,是操纵钙信号的新兴方式。但目前的光遗传学钙工具存在着钙选择性低、非特异↓性靶点多、易产生副反应等缺点,在实际应用中的局限较大。为此,研究团队将LOV2光控元件插入突变的Orai1蛋白的loop区,首次获得了一种单元件的光控钙通道:LOCa3。该工具可『被蓝光可逆激活,介导钙内流(图1A-1B)。LOCa3是光遗传领域首个四次跨膜的光激活通道,它还保留了Orai1通道的高度钙选择性。 团队利用LOCa3在细胞及在体水ㄨ平上实现了对钙信号的光开关。
团队进一步在细胞及动物模型水平上展示了光开关的LOCa3对CRAC相关疾病的治疗作用。细胞水平上∮,LOCa3能够有效抑制癌化造血干细胞的异常自我更新,精准调控靶基因表达以及细胞自噬。在体水平上,表达LOCa3的阿尔兹海默症(AD)果蝇,被蓝光照射后其减弱的攀爬能力等AD表型得到了显著增强(图1C-1D)。以上结果均体现了LOCa3在生物工程及生物医学中的潜在应用价值。
LOCa3的光开关反应◥及在体应用。(A)设计示意图,(B)可逆光控钙信号,(C)AD-LOCa3果蝇设计示意图,(D)蓝光ぷ照射对AD果蝇攀爬能▓力的影响。
本研究受到国家自然基金委面上及重大研究计划项目(91954205,31671492),以及科技部重大研发计划课题(2019YFA0802104)的资助。
原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-20425-4
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