清♀华药学院尹航课题组在《细胞·化学生物学》发表封面文章 报道新→一代高活性TLR8抑制剂
清华新闻网10月25日电 10月19日, 清华大学药学院尹航教授团队论文《基于结构∞理性设计的TLR8小分子拮抗剂》(Small-Molecule TLR8 Antagonists via Structure-Based Rational Design)被国际著名期∑ 刊《细胞·化学生物学》选择为封面文章发表。该论文报道了新一代高活性的TLR8抑制剂,其★半抑制浓度(IC50)约100 pM, 并在转基因小鼠中验证⊙了其对自身免疫病的治疗潜力。
2018年10月《细胞·化学生物学》封面刊载清华药学院尹航团队论文《基于结构理性设计的TLR8小分子拮抗剂》
Toll样受体家∮族(Toll like receptor, TLRs) 是重要的免①疫调节受体之一,在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。人体中的Toll样受体成员共≡有十种,分别是TLR1-TLR10,它♀们各司其职,时刻都在探测是否有病原体进入。其中TLR8位于细胞的内涵体中,它可以识别病毒的单链RNA,从而激活TLR8信号通路,引发相♂应的免疫反应。文献表明,TLR8的过度激活与自身免疫疾病的发生有着密◥切联系。因此,抑制TLR8的过度激活被视为针对包括风湿性∴关节炎,红斑狼疮等自身免疫疾病的一种新的治疗途径。
尹航课题组于2018年1月首⊙次报道了TLR8的小分子抑【制剂(Zhang, S. et al. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 58-64)。该抑制剂作用于两个TLR8蛋白相互作用的界面上,使TLR8二聚体稳定在非激活状态,来抑制TLR8信号,避免免疫系统¤过度激活。在该研究的基础上,作者基于小分子与蛋白复合物的〒晶体结构,设计优化得到了新⌒ 一代的高效TLR8抑制剂。通过与东京大学清水敏之(Shimizu)课题组的合作,得到了TLR8与CU-CPT系列小分子抑制剂的@ 共结晶结构,揭示了其结☆合位点内部的分子间相互作用力,为合理药物设计提供了结构基础。根据结合口袋中小分子CU-CPT8m与TLR8蛋白之间的相互※作用以及结合位点的结构♀特性,新一代的TLR8小分子抑制剂采用喹啉环的结ω构,其氮原子◆可以与TLR8上351位的甘〗氨酸形成氢键。甲氧基结构能够更好地与蛋白活性口袋相匹配,并与TLR8上520位的缬氨酸形成氢键。同时,由水︼作为媒介与TLR8蛋白519位的谷氨酰胺ω 和516位的丝氨酸产生氢键,进一步加强了CU-CPT系列化合物〇与TLR8的相互作用。在小分子抑制剂与TLR8结合位点Ψ 的下部存在着较大的未利用区间,为了利用这一空◎间,较大的取代基例如丁醇基团被加入到了12位,这一修改进一步提高到了活性,使得CU-CPT9d的半抑制浓▃度(IC50)达到了100pM。
TLR/CU-CPT 复合物晶】体结构:TLR8高效小分子抑制剂。 A. CU-CPT9b与TLR8结合位点以及关键相互作用图示;B. CU-CPT系列小分子抑制剂结构;C. CU-CPT系列化合▲物对于TLR8显示」出高效的抑制作用
该系列化合物∞在HEK-Blue细胞和◤人外周血单核细胞(PBMC)中表现出了非常高的特异性,能够选择性地抑制TLR8,而不影响其他TLRs家族蛋白。值得一提的是,该系█列化合物对与TLR8高度类似的TLR7受体同样具有选择性。在Western Blot测试中,该类『化合物能选择性地抑制TLR8的信号通△路,可以显著地抑制NF-κB转移至细Ψ胞核中,从而抑制细胞因子的ㄨ产生,这一抑制作用显示了该系列分子具有显著的抗炎效果。同时,在︽含有人类TLR8的转基因小□ 鼠中,该化合物也表现出对TLR8的抑制作用和特异性。这一研究结果提供了研究TLR8信号传导的有效分〓子探针,有利◣于研究TLR8在自身免疫疾病中发挥∩的作用,同时这一研究也●证实了该系列化合物具有显著的药用潜力。
清华大学药学院国家特聘专家尹航为本文的通讯作者,共同作者包括美国科罗◣拉多大学、日本¤东京大学和美国德纳维技术公司的合作团队。
该课题得到了国家自然科学基金、科技部重↑点研发计划、教育部重点实验室等项目的资助√。
论文链接:
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(18)30231-9
供稿:药学院 编辑:华山 审核:襄楠
题图设计:思维
未经允许不得转载:二九≡年华大学门户 » 清华药学院尹航课题组在《细胞·化学生物学》发表封面文章 报道新一代高活性TLR8抑制剂
相关推荐
- 清华大学博士▼生讲师团“核心律章”2019年※首场宣讲报告会举行
- 第28期巅峰对话——与诺贝尔奖得主伯纳德·L·费林加一起探索微观分子世界的乐趣
- 美国医学科学院院士桑德罗·加利亚和世卫组织驻华↙代表高力医生做客清华㊣论坛共话城市健康
- 第三届世界华人数学家联盟最佳论文奖颁奖典礼举行
- 清华大学⌒举行2019校机关离退休同志新春茶话】会
- 陆军防化学院新任院长赵金松、政委谢伟一行访」问清华
- 清华大学-华中科技大学“同上一堂党课”在线开讲啦!
- 2022冬奥会与冬㊣ 残奥会崇礼场馆无障碍通用设计对接研讨会在清华举⊙行
- 【良师益友20周年】侯旭东:博览群书因材施教,心无旁骛求知问学
- 【组图】邂逅一场清华园的漫漫大雪
- 陈旭参↓加地学系教授付昊桓入党发展会
- 数学系教授冯克勤荣获第十四届华罗庚ω数学奖
- 校长邱勇调研北京生命科学研究所
- 三位清华校友获选2019 ACM Fellow
- 2019年清华大学研究生骨干“知行计划”海外实践出征仪式举行
- 中国环境科学学会室内环境与①健康分会热舒★适学组、睡眠环境与健康学组联合学术研讨会暨青年委员论坛举办
- 日立公司会长兼日☉本经济团体联合会会长◣中西宏明率领日立高管代表团一行访问清华
- 【主题教育】清华大学纪委举◆行“不忘初心、牢记使命”主题教育专题党课暨全校纪检干部培训会
- 机械系程嘉合作发文报道摩擦纳米发电机用于电辅助细胞打印
- 【微观清华】清华大∴学首个24小时≡书店来了!
新闻公告
高考招生
- 清华大学2018年本〓科招生章程 08-05
- 清华大学2016年本科招︽生章程 08-05
- 清华大学2017年本科招¤生章程 08-05
- 清华大学留学预科班2014年招生简章 08-05
- 清华大学2015年本科招生章程 08-05
- 清华大学2013年本科招生章程 08-05
- 清华大学2014年本科招生章程 08-05
- 清华大学2011年招生章程 08-05
- 清华大学2012年本科招生章程 08-05
- 清华大学2009年招生章程 08-05