人才强校 | 于舒洋研究组揭示蛋白激酶PDK1调控Tfh细胞分化的ω 机制
本网讯 2月17日,eLife杂志在线发表了我校生物学院于舒洋▽研究组题为The kinase PDK1 is critical for promoting T follicular helper cell differentiation的研究论文。该论文以PI3K下游蛋白激酶PDK1(serine/threonine kinase 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1)条件敲∩除小鼠为主,结合多种基因工程小鼠模型的免疫应答分析,阐明了PDK1在TFH细胞分化过程中♂的功能和相关的分子机制,进一步完善了PI3K通路在Tfh细胞分化中的调控作用。
滤泡辅助性T细胞(T follicular helper cell; Tfh)是☆一种特殊的CD4+ T细胞亚群,它们能够促进和维持生发中心(germinal center),并能够促使高亲和力的类别转换抗体、长寿命浆细胞和记忆◣B细胞的形成。因此,Tfh细※胞对于长期的体液免疫的成功产生以及对疫苗接种或感染的记忆反应至关重要。尽管已知PI3K介导的信号通↘路在Tfh细胞的分化过▲程中发挥着重要作用,但是其精细调控机制还有待进一步完善。
研究发现,无论是急性病毒感染或是蛋白免疫条件下,在T细胞中条√件敲除PDK1都会导致小鼠Tfh细胞显著减少并且生发㊣ 中心反应减弱。进一步通过构建骨髓嵌合体小鼠模型揭示了PDK1对于Tfh细胞的调控是细胞内源性的影响。利用细胞过●继模型和定时定点的诱导删除方法,研究〓人员发现】PDK1不仅对于早期Tfh细胞的增殖和分化至关重ξ要,也对晚期Tfh细胞的维持必不可少。机制方面,研究人员发现PDK1调控Tfh细胞分化依赖于上游的ICOS信号。RNA-seq进一步揭示了PDK1缺失后影响ζ ζ Tfh细胞转录谱,一系列与Tfh细胞分化相关的基因均受到明显影响。PDK1缺失后,mTORC1以及下游Hif1α和p-STAT3S727表达下降;同时,PDK1缺失也会导致p-AKTS473以及下游GSK3β活性的◥下降。这些因素共同导致转录因子TCF1表达量下◇调,从而进一步削弱Tfh细胞分化。进一步实验证实过表ぷ达TCF1以及STAT3-CA(持续激▓活型)均能够矫正Tfh细胞分化的缺陷。综上研究,揭示了PDK1通过直接和间接调控依赖于mTORC1和mTORC2活性》的多个T细胞激活扩展和Tfh细胞的相※关基因的表达和磷酸化水平,其中对TCF1表达水平的调节是影响Tfh细胞分化的一个主要调控机制。
我校生物学院↓博士研究生孙振、姚英鹏和游孟昊为该论文的共同第一作者;于舒洋教授为该论文的通讯作者。中国医学科学院血液研究所袁卫平研究员提供了实验动物支持╲和机制研究上』的相关思路和宝贵建议。
原文链接:https://elifesciences.org/articles/61406
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